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妊娠引起的暴發性1型糖尿病患者臨床癥狀探究

來源:原創論文網 添加時間:2020-02-12

  摘    要: 目的:探討妊娠相關性暴發性1型糖尿。≒F)的臨床特點和母兒結局。方法:報道南京醫科大學附屬蘇州醫院(我院)1例PF,結合文獻個案報道35例PF,回顧性分析PF的發病特點、實驗室檢查及母嬰結局。結果:患者起病平均年齡(27.62±4.70)歲,中位就診時間為1 d,入院時平均血糖水平為(33.19±9.11)mmol/L,尿酮體1+~4+,血肌酐平均水平為(141.43±98.54)μmol/L,糖化血紅蛋白(HbA1c)平均水平為(6.39±0.74)%,血K+平均水平為(5.76±1.37)mmol/L,血Na+平均水平為(128.83±4.64)mmol/L,血氣分析中pH平均水平為7.06±0.14。36例患者中,孕中期死胎發生率為90%,孕晚期圍生兒死亡率為90.48%。未發生孕產婦死亡。36例患者中有26例隨訪至產后仍需使用胰島素治療。結論:PF起病急驟,病情進展迅速,易引起流產或胎兒死亡,臨床醫生應提高對該病的認識,以期通過早期發現及早期干預來改善母嬰結局。

  關鍵詞: 糖尿病,1型; 糖尿病,妊娠; 血糖; 血紅蛋白A,糖基化; 糖尿病酮癥酸中毒; 妊娠結局;

  Abstract: Objective: To investigate the clinical features as well as maternal and neonatal outcomes of pregnancy-associated fulminant type 1 diabetes mellitus(PF). Methods: A case of PF was reported in our hospital. A total of 35 cases of PF were reported in a literature case. The characteristics of PF, laboratory examination, and maternal and neonatal outcomes were retrospectively analyzed. Results: The mean age of patients was(27.62±4.70) years old, the median time from symptom onset to treatment was 1 d,the blood glucose at the time of admission was(33.19±9.11) mmol/L. Urine ketone body was 1+ to 4+, mean serum creatinine was(141.43±98.54) umol/L, glycated hemoglobin(HbA1 c) averaged(6.39±0.74)%, blood K+average(5.76±1.37) mmol/L, blood Na+average value was(128.83±4.64) mmol/L, the average value of p H in blood gas analysis was(7.06±0.14). Among the 36 cases, the incidence of stillbirth in the second trimester was 90%, and the perinatal mortality rate was 90.48%. No maternal deaths occurred.Twenty-six of the 36 maternal women were followed up to post-partum insulin therapy. Conclusions: Patients with PF rapidly progress to critical illness, which may cause abortion or fetal death. Clinicians should improve their understanding of the disease in order to improve maternal and child outcomes through early detection and early intervention.

  Keyword: Diabetes mellitus,type 1; Diabetes,gestational; Blood glucose; Hemoglobin A,glycosylated; Diabetic ketoacidosis; Pregnancy outcome;

  暴發性1型糖尿。╢ulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)是2000年日本學者Imagawa等發現的一組以淋巴細胞浸潤胰腺外分泌組織、血漿胰酶升高、胰島細胞自身抗體陰性或低度陽性及病情發展迅速為特征的非自身免疫性糖尿病,是糖尿病的一種新亞型。妊娠相關性FT1DM(pregnancyassociated FT1DM,PF)是指妊娠期間或者產后2周內發生的FT1DM,往往合并嚴重的酮癥酸中毒,甚至危及母嬰生命安全。本研究結合南京醫科大學附屬蘇州醫院(我院)收治的1例PF和35例國內PF個案報道,就其臨床特點和母兒預后進行分析。

  1 、資料與方法

  1.1、病例報告

  患者女,35歲,因停經29周,口干2 d,惡心嘔吐1 d,于2019年3月17日就診。孕1產0,末次月經:2018年8月25日。2018年9月11日于上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院進行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)并成功妊娠,孕16+3周于我院建卡產檢正常,孕24+3周75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)正常,2019年3月13日孕28+3周產檢正常。2019年3月17日上午胸悶氣急,不能平臥,胎動明顯減少,遂于我院急診就醫。進一步詢問病史,近2 d自覺口干,尿頻,尿多。急診超聲提示:胎死宮內。入院體檢結果如下。體溫35.6℃,血壓148/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),心率85次/min,呼吸26次/min,血氧飽和度(SpO2)98%,神志清,呼氣有酮味,鞏膜無黃染,心肺聽診無異常,妊娠腹,軟,無壓痛,四肢末梢紫紺,無水腫,宮高28 cm,腹圍98 cm,未聞及胎心。末梢血糖過高無法顯示數值;尿常規:酮體(3+),蛋白(+),尿比重>1.030;血常規:白細胞計數(WBC)33.64×109/L,血紅蛋白(Hb)137 g/L,紅細胞壓積(HCT)0.417 L/L,血小板計數(PLT)458×109/L,超敏C反應蛋白(hCRP)46 mg/L;血生化:膽紅素(-),谷丙轉氨酶(ALT)37 U/L,谷草轉氨酶(AST)29 U/L,乳酸脫氫酶(LDH)1 143 U/L,尿素氮(BUN)8.46 mmol/L,肌酐(Cr)116μmol/L,K+6.78 mmol/L,Na+126.2 mmol/L,Cl-91.4 mmol/L,二氧化碳結合力(CO2CP)<5.0 mmol/L,心肌型CK同工酶32 U/L,即刻血糖>34.69 mmol/L;糖化血紅蛋白(HbA1c)6.0%;凝血功能:血漿凝血酶原時間(PT)13.8 s,活化部分凝血活酶時間(APTT)24.6 s,凝血酶時間(TT)15.7 s,纖維蛋白原(FIB)4.92 g/L,纖維蛋白原降解產物(FDP)16.5 mg/L,D-二聚體(D-D)5.21 mg/L;心肌酶譜:肌鈣蛋白Ⅰ(cTnⅠ)<0.012 ng/L,N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)651 pg/L;空腹C肽<0.010 ng/L,糖尿病自身抗體陰性;血氣分析:pH 6.923,動脈血氧分壓[Pa(O2)]58 mmHg,動脈血二氧化碳分壓[Pa(CO2)13.4 mmHg,堿剩余(BE)-30 mmol/L,乳酸(Lac)2.91 mmol/L,二氧化碳總量(TCO2)<5 mmol/L;床旁心臟超聲(-),肝膽胰脾超聲(-);全胸片:肺紋理增粗。診斷:PF,低氧血癥,糖尿病酮癥酸中毒,代謝性酸中毒,電解質紊亂(高鉀、低鈉、低氯),IVF-ET術后,孕29周,死胎。經過吸氧、小劑量胰島素降糖、碳酸氫鈉糾酸、生理鹽水快速補液擴容,每小時監測血糖,監測血氣分析和電解質,病情逐漸穩定,次日給予利凡諾爾羊膜腔內注射引產,入院第3天娩出一死嬰,產后轉入內分泌科繼續治療,空腹C肽<0.01 ng/mL,餐后2 h C肽0.120 ng/mL,給予胰島素諾和銳6 U-5 U-5 U三餐前泵入治療。產科重癥監護病房(ICU)住院7 d,產后轉入內分泌科住院18 d,病情穩定后于2019年4月9日出院。
 

妊娠引起的暴發性1型糖尿病患者臨床癥狀探究
 

  1.2、資料收集

  計算機檢索中國知網(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方(Wangfang)和維普(VIP)等數據庫,檢索時間為1989年1月—2019年3月。中文檢索詞包括:妊娠、糖尿病、1型、病例報告。初檢共獲得相關文獻26篇。經逐層篩選,最終納入25項研究[1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25],共計患者35例。再結合我院1例PF共計36例,針對PF的發病特點、實驗室檢查和母嬰結局進行回顧性分析。

  1.3、統計學方法

  采用SPSS 19.0軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料采用均數±標準差(±s)表示,非正態分布的數據采用中位數和四分位數[M(P25,P75)]表示;定性資料用率表示。

  2 、結果

  2.1、 一般情況

  患者起病年齡為19~37歲,平均(27.62±4.70)歲,其中7項研究共14例患者提到體質量指數(BMI),BMI平均(25.78±4.10)kg/m2。孕期發病33例,最小為孕6周,最大為孕42周,平均孕周為(28.27±8.06)周;孕早期2例,孕中期10例,孕晚期21例。產后發病3例,分別為產后1 d、產后4 d、人工流產術后10 d發病。所有患者中有2例行IVF-ET。

  2.2、 臨床癥狀

  36例患者中有前驅上呼吸道感染癥狀者6例(16.7%),有上消化道癥狀者25例(69.4%),表現為惡心、嘔吐、上腹部不適等,在入院前有糖尿病典型癥狀的口干、多飲、多尿癥狀者13例(36.1%),出現胸悶氣急癥狀者4例(11.1%),胎動減少或消失者4例(11.1%)。出現癥狀到就診最短時間為1 d,最長時間為10 d,中位就診時間1 d。12例患者孕中期75 g OGTT正常,其余未做或未予說明。

  2.3、實驗室檢查

  患者入院時即刻血糖均>16mmol/L,其中4例因太高而無法測出,其余32例平均血糖水平為(33.19±9.11)mmol/L。尿酮體1+~4+,血肌酐平均水平為(141.43±98.54)μmol/L。HbA1c最低為5.2%,最高為8.3%,平均(6.39±0.74)%。血K+平均水平為(5.76±1.37)mmol/L,血Na+平均水平為(128.83±4.64)mmol/L。血氣分析中pH平均水平為7.06±0.14,Pa(O2)平均水平為(114.93±33.64)mm Hg,Pa(CO2)平均水平為(11.89±4.97)mm Hg,BE平均水平為-(23.86±7.71)mmol/L。C肽除1例為0.65 mmol/L外,其余均<0.1mmol/L,中位C肽水平為0.033mmol/L;餐后2h C肽均<0.17mmol/L,中位水平為0.034mmol/L。22例患者檢測谷氨酸脫羧酶自身抗體(GAD-AB)僅1例陽性,其余均為陰性;19例檢測胰島細胞抗體(ICA)僅1例陽性,其余均為陰性;16例檢測胰島素自身抗體(IAA)僅2例為弱陽性,其余均為陰性。血清淀粉酶最高為1622U/L,最低為57U/L,中位水平為154 U/L;三酰甘油(TG)中位水平為7.45 mmol/L,總膽固醇(TC)中位水平為8.34 mmol/L。

  2.4、 母嬰結局及隨訪

  36例患者中,產后發病的3例中有2例胎兒存活,孕期發病的33例中僅3例胎兒存活,其中在孕早期發病的2例均流產;孕中期10例中,有1例行IVF-ET雙胎妊娠,孕15周發病,經過積極治療出院,直至33周剖宮產分娩,2個胎兒均存活,其余均流產,死胎發生率為90%;孕晚期21例中,僅2例胎兒存活,圍生兒病死率為90.48%。均未發生孕產婦死亡。有26例隨訪至產后仍需使用胰島素治療,最高劑量共56 U,最低劑量23 U,其中6例產后隨訪C肽低于正常水平范圍。

  3 、討論

  3.1 、發病原因及流行病學

  FT1DM是屬于特發性1型糖尿。1B型)的一種特殊類型,其病因和發病機制尚不明確,目前認為患者存在FT1DM的遺傳易感性相關基因,由病毒感染誘發抗病毒免疫過程,導致胰腺幾乎所有β細胞破壞[26,27,28]。研究發現人類白細胞抗原(HLA)-Ⅱ相關基因與FT1DM發病相關[29,30]。

  妊娠婦女是FT1DM的高危人群,常于妊娠中晚期及分娩后2周內發病。日本一項研究報道幾乎所有在妊娠期間發生的1型糖尿病均為FT1DM,PF占13~49歲女性FT1DM患者的21%[31]。相較于日本報道的PF患者,目前我國報道的PF患者平均年齡、空腹和餐后血清C肽水平更低,平均HbA1c水平略高于日本PF患者,而β細胞破壞程度及胎兒預后更差[32]。

  3.2、診斷標準

  FT1DM診斷標準[33]:(1)高血糖癥狀(如多飲、多食、多尿等)發生后很快(一般7 d內)出現糖尿病酮癥或酮癥酸中毒;(2)初診時血糖≥16.0mmol/L,HbA1c<8.5%;(3)尿C肽<10μg/d或空腹血漿C肽<0.3 ng/mL(0.10 mmol/L),且發病時靜脈胰高血糖素負荷后(或餐后2 h)C肽水平<0.5 ng/mL(0.17 mmol/L);(4)胰島相關自身抗體陰性;(5)血清淀粉酶、胰脂肪酶及彈性蛋白酶1不同程度增高,而胰腺超聲無異常。滿足上述5項中前3項即可診斷。

  3.3、臨床特點

  PF與非妊娠FT1DM的臨床特點相似,但臨床表現為更嚴重的酸中毒和更高水平的血清淀粉酶。PF發病急驟,起病時常已合并嚴重的酮癥酸中毒,婦產科醫生缺乏對PF的認識,極易造成漏診、誤診,甚至危及妊娠期婦女及胎兒安全。通過我院病例,結合國內個案報道,總結PF的臨床特點包括:(1)發病前可表現為發熱、咳嗽等上呼吸道感染癥狀,惡心嘔吐、上腹痛等消化道癥狀;部分患者以胸悶氣急或者胎動減少為首發癥狀。(2)異常增高的血糖與較低的HbA1c不一致;(3)迅速出現的酮癥酸中毒,且酸中毒程度更為嚴重,可伴有高鉀、低鈉電解質紊亂和嚴重脫水;(4)常常伴有圍生兒不良結局;(5)C肽分泌極度降低提示胰島功能已明顯受損,血清淀粉酶、TG、TC多輕度升高,證明PF患者同時存在不同程度的胰腺外分泌功能受損;有研究表明在FT1DM中胰島α和β細胞數量均大幅減少[34];(6)由于血液濃縮和腎前性的腎臟缺血,血肌酐水平輕度升高;(7)胰島素相關自身抗體大多為陰性,提示可能與自身免疫相關性較低。但在特殊情況下,FT1DM患者也可檢測到對胰島β細胞的各種抗體,如GAD-AB、ICA和IAA,但通常是低滴度和短暫的[34]。

  3.4、 鑒別診斷

  與其他疾病的鑒別診斷:(1)FT1DM患者病理特征之一是淋巴細胞浸潤胰腺外分泌組織,導致胰腺外分泌功能水平升高,是該類患者血清淀粉酶、脂肪酶升高的原因,但未觀察到患者胰腺外分泌組織有大規模多形核細胞浸潤及水腫或出血,故不能診斷為急性胰腺炎[34]。目前尚未發現FT1DM胰酶升高與合并急性胰腺炎有關,急性胰腺炎尤其重癥胰腺炎往往在超聲或計算機斷層掃描(CT)影像學中出現胰腺局部病灶如胰腺周圍滲出或胰腺邊界不清等征象,而FT1DM患者的胰腺超聲缺乏類似表現。因此,在鑒別診斷中需進行腹部CT和超聲檢查來排除急性胰腺炎。(2)本研究有4例患者在入院時出現胸悶氣急癥狀,另一項研究32例患者中有11例出現胸部不適和呼吸急促[35]。我院病例患者的SpO2為98%~100%,但患者四肢末梢紫紺,Pa(O2)58mmHg,血Lac濃度增高,提示有明顯的組織缺氧。所以這一部分患者出現胸悶氣急的原因可能是嚴重的酸中毒、脫水導致有效循環血量不足,從而導致組織缺氧。此種胸悶氣急癥狀需與妊娠期急性心衰鑒別診斷,急性心衰患者常伴隨大汗淋漓,體格檢查可以發現兩肺底濕啰音和心前區奔馬律,患者大多有高血壓和心臟病等病史;而FT1DM患者由于嚴重的脫水狀態,皮膚常呈干燥甚至缺水狀態。另外,作為產科醫生,應當重視血氣分析在產科領域的臨床應用,及時了解機體酸堿平衡狀況,提高疾病救治成功率。

  3.5、治療

  婦產科醫生應當提高對PF的認識,對于就診婦產科的患者,常規進行末梢血糖的監測。如果妊娠患者突然出現口干、多飲多尿等癥狀,應提高警惕,尤其是消瘦及體質量較低的患者。一旦懷疑PF,及時進行靜脈血糖、酮體、HbA1c、C肽以及血氣分析等檢查,同時以小劑量胰島素降糖治療,快速大量補液,積極糾正酸中毒,改善微循環,及時請內分泌科醫生和ICU醫生會診。在有新生兒救治能力的醫院,對于孕28周以上的患者,應在積極治療糖尿病酮癥酸中毒的同時進行剖宮產終止妊娠,胎兒生命或許可以得到挽救[34]。對于已發生死胎的孕婦,應積極引產。

  3.6、 發病預測

  Liu等[36]研究發現,血糖(PG)/HbA1c比值有可能作為識別高風險糖尿病酮癥酸中毒患者的簡單工具,并且PG/HbA1c比值為3.3作為識別PF與糖尿病酮癥酸中毒鑒別的臨界點。在診斷時,PG/HbA1c比值≥3.3的PF患者需要更加強化的糖尿病管理。此研究為FT1DM的診斷標準提供了新的依據,但仍需更多的研究和大規模臨床數據驗證。

  綜上所述,PF起病急驟,發病時癥狀多樣,且并不一定有典型的高血糖癥狀,易被誤診;其病情進展極快,多在數天內發生嚴重的糖尿病酮癥酸中毒,并引起流產或胎兒死亡。本研究通過回顧近十年關于PF的病例報道,結合我院1例病例,對PF的臨床特點進行總結,以期望幫助婦產科醫生提高對PF的認識,有利于早期診斷和早期干預,避免發生嚴重的糖尿病痛癥酸中毒及胎兒死亡,改善母嬰結局。

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